Farmacología en pediatria y gediatricos

 Farmacología gediatricos 

La creciente emergencia del paciente geriatrico como partepredominantedelaconsulta médica primaria se vuelve cada dia un area de mayor atencion en nuestra sociedad. Validadatantoporlaliteratura medica como la laica, observamos un creciente número de pacientes geriatricos dentro de nuestra sociedad. La piedra angular de la terapia médica es la medicacion. Muchos pacientes, especialmente geriatricos, abrazan con gran esperanza la busqueda de tratamiento medico para su mejoramiento fisico y mental. Para el medico general, el conocimiento de los principios terapeuticos geriatricos se vuelve una necesidad basica para minimizar los efectos adversos de las drogas relacionados con la edad en estos pacientes. Cambios en la farmacocinetica y farmacodinamica relacionada con la edad. La terapia con drogas en el paciente geriatrico se complica por dos mecanismos basicos:(1) Cambios en la farmacodinamica (el efecto de las drogas en el cuerpo), manifestada como un aumento en la respuesta a una droga debido a cambios en la sensibilidad a nivel de un receptor, y m Cambios farmacocineticos (el efecto del cuerpo hacia las drogas), la cual puede alterar la biodisponibilidad de las drogas tn)i Estas alteraciones relacionadas con la edad incluyen  Alteraciones en la absorcion, distribucion, biotransformacion, uni6n a proteinas y tejidos, eliminacion y cambios en la sensibilidad de los Receptores.

 La absorcion de drogas a travez del tracto gastrointestinal puede ser menos eficiente y mas impredecible en el anciano debido a las reducciones asociadas con la edad. La reduction de las secreciones, motilidad, area de superficie y flujo sanguineo gastrointestinales pueden efectar la absorcion de las drogas en el anciano C2', El vaciamiento gastrico permanece esencialmente normal en la edad avanzada, en ausencia de diabetes mellitus o terapia con drogas anticolinergicas. Si el tiempo de vaciamiento disminuye, el tiempo necesario para lograr el efecto deseado de una droga y la duracion de este efecto podra encontrarse prolongado La motilidad y absorcion del intestino delgado puede no estar afectada con la edad, sin embargo, en la presencia de un crecimiento bacteriano elevado y/o edemas de la pared intestinal, la absorcion podria verse alterada  Estudios sugieren que los agentes absorvidos por medio transporte activo 

ejmplo. calcio, hierro organico, tiamina) sonabsorbidas en menor cantidad en el anciano. Sin embargo, la mayoria de las drogas comunmente utilizadas son absorbidas por difusion pasivaynoson afectadas

Biodisponibilidad  Los estudiosclinicos hasta la fecha han fracasado en la demostraci6n de que los cambios relacionados con la edad y la absorcion, resultan en eventos farmacologicos significativos - Inclusive en drogas cuya absorcion es dependencia del pH, como la digoxina (Lanoxin), no muestran cambios en su biodisponibilidad en el anciano

- Distribuci6n. La distribucion puede ser alterada por cambios relacionados con la edad en la composition del cuerpo. El volumen de distribucion (Vd) se expresa comunmente como una relation de la cantidad de la droga en el cuerpo y su concentradon (Cp) medida en el plasma (Vd = dosis/Cp) La disminucion en la masa corporal magra, gasto cardiaco, agua corporal total y albumina serica afectan todas la distribucion de las drogas en el paciente geriatrico

La disminucion en los niveles de albumina serica relacionados con la edad pueden resultar en cambios importantes en la union de las drogas a esta, con agentes como los salidlatos, anticoagulantes, hipoglicemiantes orales, antagonists del calcio y lidocaina. Dando como resultado un aumento de la fraccion libre de la droga, y por lo tanto, aumentando sus efectos clinicos, toxicos e interacciones potenciales de la droga - La primera proteina plasmatica de union para otras drogas (ej. Propranolol) es la alfa 1 - glicoproteina acida ( Esta en el anciano sano y mayormente en el enfermo, se encuentra en niveles superiores a los de un paciente joven mi- Lo anterior puede provocar una disminucion de la fraccion libre de estas drogas, y con ello, una disminucion del efecto clinico de la droga a nivel del receptor, Sin embargo, la elevation de la alfa1 -glicoproteina acida en el anciano, solo compensa parcialmente el efecto biotransformador producido por la disminucion en el metabolismo hepatico de estos pacientes. Siendo su efecto neto la asociacion

Metabolismo. El metabolismo obiotransformacionde muchas drogas se encuentra disminuida en pacientes ancianos. Elhigado esel sitio principal del metabolismo de las drogas. La disminucion en masa hepatica, actividad enzima tica celular microsomal (ej. citocromo P-450) y flujo sanguineo hepatico con la edad, reduce la velocidad de bio transformation de drogas por el higado 

farmacocinetica pediatricos 

La Farmacocinética Clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar y de un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial es la individualización posológica u optimización de los tratamientos farmacológicos, a fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos adversos. Los fármacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios preestablecidos y ayudándose de la estrategia de “acierto-error”. Este empirismo basado en la respuesta clínica o bioquímica en relación con la presencia del fármaco (como puede ser la mejoría de una infección o el control de la glucemia con insulina en un paciente diabético), no es posible en todos los casos, siendo necesarios métodos alternativos aplicados a la situación individual de cada paciente. Uno de estos métodos es la farmacocinética clínica que emergió como una nueva disciplina a finales de la década de los 60, ofreciendo una importante proyección clínica para el farmacéutico de hospital con una sólida base científica. Según G Levy, considerado su fundador, es: “una disciplina de las ciencias de la salud que se ocupa de la aplicación de la farmacocinética al control terapéutico individualizado”. Con el objetivo general de mejorar la terapia en pacientes concretos mediante el uso de criterios farmacocinéticos, las funciones de la Farmacocinética Clínica son diversas. La primera de ellas es el diseño inicial de la posología en pacientes concretos y en función de diversos parámetros como: información sobre el perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico perseguido, proceso patológico tratado y variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del paciente. El conocimiento de la farmacocinética en distintos tipos de pacientes es, pues, un requisito importante y, por ello, en esta función de la Farmacocinética Clínica adquiere cada vez mayor importancia la farmacocinética poblacional, que estudia la variabilidad intra e interindividual de los parámetros farmacocinéticos básicos y la influencia sobre los mismos de diversas covariables fisiopatológicas o clínicas en poblaciones definidas de pacientes. 

La segunda función de la Farmacocinética 

Otras funciones no tan conocidas, aunque no menos importantes, que se encuadran dentro de la Farmacocinética Clínica son:

 – Detección diagnóstica, con criterios farmacocinéticos, de respuestas anómalas que pueden obedecer a diferentes causas: incumplimiento, problemas de biodisponibilidad, errores de medicación, interacciones, cinética inusual o efectos farmacogenéticos.

 – Consulta y asesoramiento en situaciones especiales, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas o empleo de técnicas de eliminación forzada.

 – Análisis retrospectivo de errores terapéuticos o tratamientos inadecuados

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 

La idea de que la medida de las concentraciones de los fármacos en los pacientes podía ser utilizada para mejorar o controlar los tratamientos farmacológicos fue propuesta por vez primera en el año 1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina. Se estableció entonces, para algunos fármacos, una correlación más estrecha y evidente entre concentraciones y respuesta que la existente entre dosis y respuesta y, por tanto, la posible utilización de dichas concentraciones para la optimización de los tratamientos farmacológicos

El objetivo final de la monitorización es, pues, encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste o individualización de la dosis, guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco en el paciente.

Margen terapéutico 

Para que las concentraciones de un fármaco tengan utilidad en la clínica es siempre necesario que la relación existente entre concentraciones y efectos, tanto terapéuticos como tóxicos, sea conocida. Dicha relación puede presentarse de diferentes formas, aunque generalmente adopta la forma de una curva sigmoidea, de manera que al aumentar las concentraciones lo hacen los efectos observados hasta alcanzar un límite, por encima del cual no se consigue una mayor eficacia aunque se incremente la concentración. La incidencia de efectos adversos también se incrementa al aumentar las concentraciones, y el perfil puede ser distinto para diferentes efectos adversos

La relación concentración-efectos para un fármaco dado puede ser diferente dependiendo de la respuesta buscada o tipo de enfermedad y, en consecuencia, un mismo fármaco puede presentar distintos márgenes para diferentes indicaciones. Además, otros factores metodológicos como técnica analítica usada o fluido biológico muestreado, o clínicos como número y características de los pacientes o tipo de terapia recibida, pueden afectar a la magnitud y reproducibilidad del margen terapéutico, como ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidente que los márgenes terapéuticos definidos para algunos fármacos no son aplicables ni a todos los pacientes ni en todas las situaciones clínicas

Programación del régimen posológico

 El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medida del régimen posológico utilizado, pero la selección del mismo se ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocinético como farmacodinámico, del medicamento. En consecuencia, la respuesta observada tras la administración de una dosis fija de un medicamento a una población de pacientes es, con frecuencia, difícil de prever siendo posible obtener efectos terapéuticos, ineficacia e incluso respuestas tóxicas en un porcentaje variable de pacientes. 

Posibles causas de variabilidad en la respuesta a los medicamentos

Dependientes del paciente 

– Adherencia al tratamiento 

– Edad – Herencia genética 

– Fisiopatología: insuficiencia renal, hepática, cardiaca, embarazo, obesidad 

– Sexo 

– Estado nutricional/dieta

 – Otros: ritmos circadianos, hábitos de vida (ej., tabaco, alcohol)

 Dependientes del medicamento 

– Formulación 

– Vía de administración 

– Interacciones 

– Variaciones farmacocinéticas (ej.: metabolismo)

 – Variaciones farmacodinámicas (ej.: tolerancia

La selección del régimen posológico inicial para un paciente concreto puede efectuarse de forma empírica de acuerdo a los datos clínicos, experiencia profesional y criterio del médico, o bien, de acuerdo a diferentes métodos o estrategias basadas en la aplicación de criterios farmacocinéticos, como se refleja en la Tabla 2. Los métodos de dosificación a priori utilizan características conocidas del fármaco, del paciente y de las patologías que pueden influir en los parámetros farmacocinéticos, y son los más habituales para la individualización inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, pediátricos u oncológicos. 

FACTORES FISIOPATOLÓGICOS Y CLÍNICOS QUE MODIFICAN LA FARMACOCINÉTICA 

Diversos factores fisiopatológicos y clínicos pueden modificar las características cinéticas de la mayor parte de los fármacos, exigiendo en muchas ocasiones modificaciones posológicas adecuadas. Si en la práctica terapéutica obviamos el principio de individualización posológica en función de estas características, provocaremos intoxicaciones o fracasos terapéuticos innecesarios, por otra parte evitables.

Pediatría 

La población pediátrica, especialmente los niños recién nacidos y los niños prematuros, constituyen una población compleja en la que se producen cambios fisiológicos rápidos como consecuencia del desarrollo, que implican importantes alteraciones en la farmacocinética y en la posología. Considerando la heterogeneidad de la población pediátrica, ésta se subdivide habitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros (edad gestacional < 36 semanas), recién nacidos a término (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edad postnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), niños (1-12 años), adolescentes (12-18 años).

Las alteraciones en los procesos de distribución afectan al conjunto de la población pediátrica, pero muy especialmente a los niños recién nacidos y prematuros. Estos cambios suelen relacionarse con los cambios en la composición corporal. Los niños recién nacidos presentan un incremento en el agua corporal total y en el agua extracelular acompañado de una disminución en el agua intracelular. Esto supone un incremento en el volumen aparente de distribución de la mayor parte de los fármacos, especialmente los fármacos hidrosolubles y en niños prematuros. Así por ejemplo, los antibióticos aminoglucósidos presentan coeficientes de distribución en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que se incrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en niños de edades comprendidas entre 1 y 18 años, de 0,4-0,6 l/kg en recién nacidos a término y >0,6 l/kg en niños prematuros de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los niños recién nacidos se caracterizan por una reducción del porcentaje de albúmina que, unido a una mayor presencia de sustancias desplazantes como la bilirrubina o los ácidos grasos libres, justifica una reducción en el porcentaje de unión a proteínas de algunos fármacos, con el consiguiente incremento en el volumen aparente de distribución(4)

En relación con el metabolismo, los niños recién nacidos presentan cualitativamente los mismos sistemas enzimáticos que el adulto pero reducidos, incrementándose con la edad. La capacidad del sistema citocromo P-450, responsable de las reacciones metabólicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el 70% de los valores de adultos, incrementándose con la edad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico suelen ser las más afectadas en el recién nacido, sin embargo la demetilación así como la conjugación con el sulfato y la glicina suelen ser similares al adulto

Fármacos que se eliminan preferentemente a través del riñón como los antibióticos aminoglucósidos o la digoxina, experimentan una disminución de su aclaramiento renal en niños recién nacidos y en neonatos en relación con los adultos

Geriatría 

La disminución de la natalidad y el incremento en la esperanza de vida han aumentado significativamente la población geriátrica, que en los países desarrollados representa ya más del 15% de la población. La población geriátrica se caracteriza por un deterioro fisiológico progresivo que justifica diversas modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, que adquieren un especial interés considerando la frecuencia de utilización de fármacos en estos pacientes. Variables como la capacidad vital, capacidad respiratoria, flujo renal o filtración glomerular, experimentan un progresivo descenso desde los 30-40 años de edad, y se hace particularmente significativo a partir de los 60-65 años, edad considerada como punto de corte para la población geriátrica

Estos individuos suelen presentar reducción del flujo sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal, disminución en la actividad de los sistemas portadores, reducción de la superficie absorbente y retraso en el vaciamiento gástrico. Todos estos factores pueden contribuir a una disminución en la absorción gastrointestinal y en la biodisponibilidad de numerosos fármacos, aunque no suele tener una gran trascendencia clínica. Por otra parte, los ancianos presentan cambios fisiológicos que pueden afectar a los procesos de distribución tisular de los fármacos. Como consecuencia de la edad se produce una disminución de la masa muscular y ósea, del agua intracelular y de la permeabilidad de las membranas, y un incremento en el porcentaje de tejido adiposo

Los ancianos tienen también disminuida su función hepática y renal. Se reduce el tamaño del hígado y el flujo sanguíneo hepático experimenta un reducción del 40%. La disminución de la capacidad metabólica depende del sistema enzimático afectado, lo que supone un aumento en la variabilidad interindividual del aclaramiento hepático. Las reacciones metabólicas presistémicas, o de Fase I, se encuentran más afectadas que las reacciones de conjugación o de Fase II. Los individuos de edad avanzada presentan, asimismo, una disminución de la masa renal, del flujo renal y de la filtración glomerular lo que contribuye a una reducción de la excreción renal y de la secreción tubular. Esta disminución de la funcionalidad renal se refleja en una disminución del aclaramiento de creatinina. Sin embargo, la creatinina sérica apenas se encuentra incrementada, puesto que la reducción en la excreción renal de creatinina se ve compensada por una disminución en su producción, debido a la pérdida de masa muscular que presentan los ancianos.

En pacientes geriátricos también se producen alteraciones farmacocinéticas como consecuencia de patologías concomitantes o de interacciones inducidas por la politerapia, frecuente en este tipo de pacientes. También se han descrito en el anciano alteraciones farmacodinámicas con cambios de respuesta

La obesidad constituye una serio problema de salud en los países desarrollados, en los que se ha observado una alta prevalencia de esta patología en edades comprendidas entre 30 y 65 años. Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, alteraciones renales, diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pacientes experimentan importantes alteraciones fisiológicas que producen alteraciones farmacocinéticas, especialmente a nivel de distribución, que obligan a realizar reajustes posológicos para muchos fármacos. La obesidad supone un incremento en el porcentaje de tejido adiposo y una reducción en el porcentaje de tejido magro y de agua. Paralelamente estos individuos presentan un aumento en el tamaño de los órganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de sangre, en la filtración glomerular y en la actividad enzimática de los hepatocitos.

Como se ha comentado, en algunos fármacos polares como antibióticos aminoglucósidos o teofilina se recurre a la utilización del llamado "Peso de dosificación" (PD) que toma como base el peso corporal ideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de corrección denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso de dosificación se calcula en base a la siguiente expresión:

 PD = PCI + (FA/100) * (PCT – PCI) 

Siendo PCT el peso corporal total de individuo. El factor adiposo es específico para cada fármaco y suele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo, del 40% para aminoglucósidos y del 50% para teofilina. La eliminación de fármacos en los obesos es variable. Como consecuencia de la obesidad, se produce un incremento en el peso del hígado y riñón y un aumento en el flujo sanguíneo hepático y renal. Asimismo se produce un incremento de la actividad de algunos sistemas enzimáticos, como glucuronación y sulfonación. Todo ello se traduce en un incremento en los aclaramientos renal y hepático de diversos fármacos. El aclaramiento renal de aminoglucósidos y cimetidina incrementa significativamente. El aclaramiento metabólico de fármacos que experimentan reacciones de biotransformación de fase I como antipirina, fenitoína o cafeína no se modifica en obesos, sin embargo se incrementa para fármacos como ibuprofeno o prednisolona. En fármacos como lorazepam, que experimentan reacciones de Fase II como la glucuronación, no incrementa su aclaramiento metabólico en obesos, sin embargo el oxazepam, que también experimenta reacciones de glucuronación , incrementa su aclaramiento hepático

Embarazo 

Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que modifican la farmacocinética. Estos cambios pueden condicionar la dosificación, no sólo en la madre sino también a nivel fetal, formación farmacocinética disponible durante el embarazo es limitada, debido a la dificultad de realizar estudios en esta población. Por otra parte, la farmacocinética puede variar significativamente entre el primer y el noveno mes de gestación Durante el embarazo se produce un incremento en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. También se produce un incremento del volumen plasmático y del agua corporal total. Paralelamente, se produce una reducción en el contenido de albúmina y un incremento en los ácidos grasos libres. Todas estas modificaciones conducen a un incremento en el volumen aparente de distribución, tanto de fármacos hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular que conduce a un aumento en el aclaramiento renal. 

Factores genéticos

 El polimorfismo en en las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos, regulado genéticamente, constituye uno de los factores que contribuyen a la variabilidad interindividual en la farmacocinética. Se han descrito enzimas polimórficas para diferentes reacciones metabólicas del tipo de la hidroxilación, N-acetilación, etc. Los fenómenos de polimorfismo genético condicionan la existencia de individuos "metabolizadores rápidos" y "metabolizadores lentos", cuya proporción varía para los distintos grupos étnicos. Estas diferencias implican en la práctica diferencias en la capacidad de biotransformación de los individuos, que pueden tener importantes consecuencias terapéuticas cuando la enzima polimórfica afecta a las principales rutas de biotransformación de los fármacos. El polimorfismo genético tiene importantes implicaciones posológicas, ya que la dosificación de los fármacos que presentan esta problemática debe de ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador Fármacos como imipramina, nortriptilina, codeína, warfarina, fenitoína o isoniazida, entre otros, presentan polimorfismo genético en su metabolismo, con posibles implicaciones terapéuticas

Insuficiencia cardiaca 

La insuficiencia cardiaca constituye un síndrome caracterizado por síntomas de gasto cardiaco reducido y elevada congestión del corazón, como consecuencia, la circulación no es suficiente para liberar oxígeno y nutrientes a una velocidad compatible con los requerimientos de los tejidos. Entre las causas que la provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatías diversas, constituyendo un síndrome relativamente frecuente en pacientes geriátricos. La reducción del gasto cardiaco que se produce en estos pacientes implica una disminución en la perfusión sanguínea de diferentes órganos y tejidos, con importantes implicaciones farmacocinéticas La insuficiencia cardiaca provoca una disminución del vaciado gástrico, congestión y edema intestinal, que reducen la absorción oral de algunos fármacos. La absorción intramuscular también se encuentra afectada en estos pacientes, por reducción del flujo sanguíneo local. Por otra parte, la hipoperfusión hepática que se produce incrementa la biodisponibilidad de fármacos con alta extracción hepática, por reducción en el efecto de primer paso hepático. Debido a la vasoconstricción periférica se produce una reducción en el volumen de distribución del compartimento vascular, incrementando el volumen aparente de distribución del compartimento periférico debido a un incremento del fluido intersticial. Así, por ejemplo, el volumen aparente de distribución del compartimento central de lidocaína se reduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficiencia cardiaca

Insuficiencia renal

 El riñón constituye un órgano fundamental, entre cuyas funciones está la de regular los fluidos corporales y el balance electrolítico, así como la eliminación de sustancias endógenas y exógenas como los fármacos. La pérdida de la funcionalidad renal, o insuficiencia renal, se debe a causas diversas, entre las que se pueden citar patologías como la hipertensión, pielonefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas como algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reacciones de hipersensibilidad con base inmunológica. La insuficiencia renal constituye una de las patologías que mejor pueden cuantificarse evaluando la tasa de filtración glomerular a través del aclaramiento de creatinina, que constituye una forma habitual de evaluar el grado de funcionamiento renal. El inconveniente de este método radica en que en muchas enfermedades renales, la pérdida de la capacidad de filtración glomerular y de la excreción renal no son proporcionales.

La insuficiencia renal produce un incremento en el pH y una disminución el tiempo de vaciamiento gástrico, que pueden afectar a la absorción de electrolitos débiles. También se ha descrito reducción de los sistemas portadores. Fármacos como el propranolol aumentan su biodisponibilidad en este tipo de pacientes, por disminución en el efecto de primer paso. Los cambios en la distribución de fármacos producidos por la insuficiencia renal se deben a la formación de edemas y a los fenómenos de desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas. Estos pacientes experimentan una reducción en la cantidad de albúmina que, unido al incremento en la concentración de sustancias desplazantes como los ácidos grasos, contribuye a un incremento en la concentración libre de algunos fármacos, con cambios en el volumen aparente de distribución.

METODOLOGÍA DE LA MONITORIZACIÓN

 La monitorización de concentraciones séricas de fármacos, tal y como debe ser entendida, consta de dos etapas: determinación de las concentraciones séricas e interpretación de las mismas. La fiabilidad de esta estrategia depende, en primer lugar de la calidad y fiabilidad de la información obtenida y, en segundo lugar, pero no menos importante, de la adecuada utilización de criterios farmacocinéticos. La interpretación de los resultados analíticos constituye la parte más importante de la monitorización y requiere el conocimiento de datos clínicos, tiempos precisos de recogida de las muestras, tratamientos concomitantes, y disponer de un margen terapéutico o concentración diana previamente definidos, adaptados a la población a la cual pertenece el paciente. La aplicación sobre esta información de los conceptos de Farmacocinética Clínica constituye el paso posterior que permite la predicción de una dosis eficiente y la programación de unas pautas de dosificación adecuadas, utilizando un número de muestras de sangre limitado y generalmente un algoritmo de estimación bayesiana, asequible y disponible a través de software comercial para algunos fármacos en diferentes poblaciones de referencia

Tiempos de muestreo 

La selección apropiada de los tiempos de extracción de muestras resulta de gran importancia, ya que tiempos inapropiados no sólo constituyen un inconveniente para el paciente y ocasionan un gasto innecesario, sino que pueden condicionar las pautas de dosificación dando lugar a resultados de tratamiento indeseables, como la ausencia de eficacia o la presencia de toxicidad. El limitado número de muestras que, por razones obvias, pueden obtenerse en la práctica de la monitorización, supone la necesidad de seleccionar previamente aquellos tiempos de muestreo que permitan obtener la máxima información farmacocinética y clínica. 

Ensayos clínicos realizados con el fármaco monitorizado deben sugerir o demostrar que existe una correlación entre los efectos clínicos y sus concentraciones séricas. Para que las concentraciones séricas de un fármaco puedan ser correlacionadas con la respuesta clínica y resulten útiles desde un punto de vista farmacocinético, deben ser obtenidas de acuerdo a los siguientes criterios: 

a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de los fluidos, órganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de acceso. Es decir, la obtención de muestras debe realizarse una vez finalizados los procesos de incorporación y distribución. Las concentraciones séricas obtenidas en fase predistributiva, además de ser más difíciles de interpretar farmacocinéticamente, no guardan relación con la respuesta clínica, ya que sólo cuando el equilibrio de distribución ha sido alcanzado las concentraciones séricas pueden constituir un índice válido de las concentraciones en el lugar de acción. 

b) En situación de estado de equilibrio estacionario, es decir cuando la administración repetida del fármaco determina que la velocidad de eliminación se iguale a la de administración, y las concentraciones se mantengan constantes o fluctuen de manera constante entre un valor máximo y mínimo. Este tipo de concentraciones simplifican los cálculos farmacocinéticos y pueden correlacionarse mejor con la respuesta clínica observada

c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo posológico, debe corresponder con las concentraciones para las que existe una mayor correlación con la respuesta, y para las que se definió el margen terapéutico o concentración diana correspondiente. Dependiendo del fármaco ello supone la obtención de una o dos muestras, correspondientes generalmente a las concentraciones mínimas, medias o máximas dentro del intervalo posológico. Este tiempo también viene condicionado por la vía de administración del fármaco. Para fármacos administrados por vía oral, las concentraciones mínimas suelen proporcionar la información más útil, ya que a ese tiempo los procesos de absorción y distribución suelen tener una mínima influencia y además informan sobre si concentraciones eficaces han persistido a lo largo del intervalo. 

d) El tiempo de muestreo puede depender de las razones clínicas que determinan la necesidad del análisis. Así, en el caso de sospecha de toxicidad, la muestra idealmente debe ser obtenida en el momento en que se manifiesten los síntomas tóxicos, con independencia de otros criterios. De igual modo, la obtención de concentraciones tras la administración de la primera dosis, puede ser necesaria para asegurar la eficacia terapéutica o evitar toxicidad en un paciente de riesgo. De acuerdo a los criterios previamente comentados, se toma la decisión de monitorizar concentraciones cerca del máximo, del mínimo o de algún tiempo intermedio dentro del intervalo de dosificación. En general las concentraciones máximas son las más difíciles de caracterizar, ya que dependen de la forma de dosificación y pueden ser alcanzadas antes de la fase postdistributiva

Fluidos muestreados

 La utilización de las concentraciones de fármacos para optimizar los tratamientos farmacológicos, presupone obtener muestras del fluido biológico que se encuentre en equilibrio con el lugar de acción. Por ello, el fluido biológico generalmente utilizado en monitorización es plasma o suero obtenidos a partir de sangre venosa. Ya que los fármacos no se unen de forma significativa a las proteínas implicadas en la coagulación sanguínea, los términos concentración sérica y plasmática se consideran equivalentes. Generalmente las técnicas analíticas utilizadas en monitorización cuantifican la concentración total de fármaco en suero o plasma, siendo dicha concentración la suma de las fracciones de fármaco libre y unido a proteínas. Los efectos farmacológicos se asumen condicionados sólo por la fracción libre, que es la que se encuentra en equilibrio con la fracción en tejidos y, por tanto, en el lugar de acción. En la mayor parte de los casos la fracción libre en suero es un porcentaje más o menos constante del total, de modo que la concentración total es indicativa de los efectos farmacológicos esperados. Sin embargo, cuando la unión a proteínas plasmáticas se modifica por diversas causas (procesos patológicos, interacciones, saturación, etc.), la interpretación de las concentraciones totales y su utilización para la toma de decisiones terapéuticas es más problemática, especialmente para fármacos que se unen en un gran porcentaje a las proteínas. En estas situaciones, la determinación de las concentraciones de fármaco libre o el uso de otros fluidos biológicos alternativos, como la saliva, puede ser conveniente

Interpretación farmacocinética 

Para la interpretación de las concentraciones determinadas es necesario utilizar un modelo farmacocinético, que simplifique el complejo sistema biológico del organismo y los procesos que el fármaco experimenta en él. Dicho modelo permite caracterizar el comportamiento cinético básico del fármaco a nivel de distribución y eliminación, mediante ecuaciones que describen la evolución de las concentraciones del fármaco en el organismo en función del tiempo. Estas ecuaciones farmacocinéticas, dependientes del modelo y de las características del tratamiento recibido, permiten a su vez el cálculo de los parámetros cinéticos en el individuo y, en función de los mismos y de las características farmacodinámicas, la programación o individualización de la posología

 Fármacos monitorizados

 Los criterios necesarios, a priori, para que la monitorización de un determinado fármaco esté justificada se recogen la Tabla 5. Otros factores clínicos, no recogidos en la Tabla, aunque claves para la aplicación racional de la monitorización, son los relacionados con los criterios de utilización del fármaco. Nunca estará justificada la monitorización de un medicamento utilizado con una indicación inadecuada, o en aquellos tratamientos cuya duración no sea lo suficientemente larga como para que el paciente pueda beneficiarse de nuestra intervención. Los fármacos que satisfacen la mayoría de los criterios señalados constituyen los fármacos habitualmente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6, junto con el correspondiente margen terapéutico. Debe señalarse, no obstante, que determinadas circunstancias pueden justificar la monitorización de fármacos no habitualmente monitorizados (paracetamol en intoxicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafeína en el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aunque hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo de fármacos habitualmente monitorizados, los antiretrovirales inhibidores de la proteasa, ciertos antifúngicos sistémicos, citostáticos y tuberculostáticos, son atractivos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obstante, una definición precisa de la relación concentración-efectos y una metodología analítica más asequible, que enfaticen la utilidad clínica de las concentraciones séricas para mejorar la terapéutica con estos fármacos. En la actualidad se reconoce la importancia de la monitorización de ciertos fármacos sin margen terapéutico establecido o técnica analítica fácilmente disponible. Tal es el caso de la mayoría de los antineoplásicos, para los que la dosificación en función del ABC puede reducir significativamente la incidencia de toxicidad e incrementar la supervivencia, en comparación con los métodos de dosificación convencionales.