Nurotrasmisión colinérgica

 

Neutrasmisores Colinérgica

Los ganglios autónomos (simpaticos y para simpaticos) y las fibras posganglionares de la division parasimpatica utilizan acetilcolonina, las neuronas colinergicas inervan los musculos voluntarios del sistema somatico y tamien se encuentran en el SNC , la acetilcolina se sintetiza a artir de la acetilcoenzima A y la colina por accion de la acetiltrasferasa de colina.

Receptores Colinérgicos— Farmacológicamente, los receptores colinérgicos se dividen en muscarínicos y nicotínicos. Esta clasificación se basa en el análisis de las respuestas de ciertos agonistas y antagonistas colinérgicos en relación con las distintas acciones farmacológicas promovidas por dos agentes colinérgicos naturales: la muscarina y la nicotina. RECEPTORES Y EFECTORES MUSCARÍNICOS— La muscarina es un alcaloide que se obtiene del hongo venenoso Amanita muscaria. Este compuesto natural posee la propiedad de desencadenar acciones parasimpaticomiméticas por interactuar específicamente con ciertos receptores sobre los cuales también actúa la acetilcolina. Las acciones de la muscarina reciben el nombre de acciones muscarínicas y los receptores correspondientes se denominan muscarínicos.— La muscarina, pilocarpina, metacolina y el carbacol son algunos de los agentes colinérgicos que poseen la propiedad de estimular los receptores muscarínicos.— Los receptores muscarínicos se encuentran en: - efectores autonómicos con inervación parasimpática (músculo liso, corazón y glándulas). - tejidos que no poseen inervación colinérgica (el endotelio vascular carece de inervación parasimpática, pero presenta una alta densidad de receptores muscarínicos). - ganglios autonómicos (simpáticos y parasimpáticos). - neuronas del SNC (corteza, núcleo caudado, putamen, etc.). - terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y parasimpáticas (como receptores presinápticos inhibidores, que actúan modulando la liberación del neurotransmisor correspondiente). - célula cromafín.

 Receptores y efectores nicotínicos La nicotina, principio activo de la Nicotiana tabacum, es un alcaloide natural que desencadena acciones farmacológicas estimulantes a nivel de los ganglios autonómicos y en la placa mioneural estriada. La nicotina carece de afinidad por los receptores muscarínicos, habiendo recibido los sitios específicos de interacción del agonista con la célula efectora la denominación de receptores nicotínicos. La nicotina, el dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y la acetilcolina son ejemplos de agonistas nicotínicos. Anatómicamente, los receptores nicotínicos se encuentran en:- Placa mioneural (en la membrana postsináptica de terminales nerviosas motoras provenientes de las motoneuronas alfa).- Placa terminal (membrana plasmática de fibras intrafusales del huso neuromuscular, que recibe inervación de las motoneuronas gamma).- Ganglios autonómicos (a nivel del soma y dendritas de las neuronas noradrenérgica y colinérgica).- Célula cromafin de la médula adrenal.- Neuronas del SNC (por ejemplo: en la neurona de Renshaw de la médula espinal que recibe la inervación colateral recurrente de las motoneuronas alfa y en autoreceptores de las terminaciones dopaminérgicas de la vía nigro-estriatal).- Ciertas terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas (como receptor presináptico facilitador de la liberación del neurotransmisor correspondiente).

Potencia de la acetilcolina a nivel de ambos tipos de receptores Si bien los receptores muscarínicos y nicotínicos responden al mismo neurotransmisor, la acetilcolina, farmacológicamente no poseen el mismo grado de afinidad relativa hacia ella. La potencia relativa de la acetilcolina para activar al receptor muscarínico difiere de aquella para activar al receptor nicotínico. La afinidad de la acetilcolina por el receptor muscarínico es mucho mayor que para el receptor nicotínico. Por lo tanto, a concentraciones bajas en biofase se activarán selectivamente los receptores muscarínicos generando respuestas parasimpaticomiméticas. Esto se puede ejemplificar a través de un experimento realizado originariamente por Dale en el gato:1) La administración intravenosa de acetilcolina (5 mg) produce unamarcada bradicardia e hipotensión arterial debido a los efectosmuscarínicos de la acetilcolina sobre el nódulo sinusal y el endoteliovascular, respectivamente.2) La administración de atropina (0,5 a l mg), previamente a unasegunda inyección de acetilcolina, bloquea totalmente los efectos deésta. Esto se visualiza por la ausencia de bradicardia e hipotensiónconsecutiva a la administración de acetilcolina. Si se busca revertir elantagonismo competitivo promovido por la atropina a nivel de losreceptores muscarínicos, incrementando 1.000 veces la dosis deacetilcolina (5 mg), se produce un efecto opuesto al esperado: larespuesta es una marcada hipertensión arterial compuesta por un picohipertensivo brusco y de baja latencia seguido de otro menospronunciado y más estable.

Agonistas Colinérgicos Las drogas que producen acciones farmacológicas caracterizadas fundamentalmente por su similitud a las observadas por la activación del sistema parasimpático pueden clasificarse, de acuerdo al mecanismo de acción en:— Estimulantes colinérgicos de acción directa.— Estimulantes colinérgicos de acción indirecta (inhibidores de las colinesterasas).

Agonistas Colinérgicos— Los estimulantes colinérgicos de acción directa sobre los receptores nicotínicos y/o muscarínicos se pueden subdividir en base a su estructura química.— Los ésteres de la colina (agonistas nicotínicos y muscarínicos) presentan en sus moléculas un grupo amonio cuaternario que les otorga un estado de ionización permanente con pobre solubilidad en lípidos y prácticamente nula penetración en sistema nervioso central. La sensibilidad de los ésteres a ser hidrolizados por las colinesterasas es variable.— La acetilcolina es la más sensible y sus efectos, luego de la administración intravenosa, se prolongan pocos segundos. La metacolina es aproximadamente 3 veces más resistente a la acción enzimática y el carbacol y betanecol son completamente resistentes a la hidrólisis.— La potencia agonista sobre los receptores nicotínicos disminuye en los ésteres con un grupo ß-metilo (metacolina y betanecol). Actualmente, el empleo de los ésteres de la colina en terapéutica es prácticamente nulo.

Agonistas Colinérgicos— Los alcaloides pilocarpina y nicotina son derivados terciarios, mientras que la muscarina es una amina cuaternaria. La muscarina es un alcaloide de diversos hongos, entre ellos la Amanita muscaria, a pesar de absorberse pobremente en el tubo digestivo, es tóxica luego de su ingesta.— La muscarina, pilocarpina y la oxotremorina presentan actividad agonística exclusiva sobre los receptores muscarínicos. La nicotina y el DMPP son agonistas selectivos de los receptores nicotínicos.— De los alcaloides y ésteres de la colina, sólo la pilocarpina y la metacolina se emplean en terapéutica o como medio de diagnóstico. PILOCARPINA - Para el tratamiento del glaucoma agudo de ángulo estrecho, bajo la forma de gotas y para el glaucoma de ángulo abierto en gotas o en una formulación de liberación programada que se coloca en el saco de la conjuntiva. - Como test del sudor, se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad fibroquística. La METACOLINA se utiliza en algunas pruebas funcionales respiratorias (test de la metacolina).

Hidrólisis de la acetilcolinaLa hidrólisis de la acetilcolina se lleva a cabo en tres etapas:Ach + E E Ach Ch + EA E +A1) Formación del complejo enzima-sustrato La enzima acetilcolinesterasa posee dos sitios activos que se relacionan con los sustratos: - El sitio aniónico, el cual otorga la especificidad y está cargado negativamente, atrayendo electroestáticamente la carga positiva del átomo de nitrógeno de la acetilcolina. La cabeza catiónica se une al sitio aniónico de la colinesterasa. - El sitio esterásico, donde se produce la hidrólisis, está compuesto, a su vez por dos subsitios: . Subsitio ácido. . Subsitio básico, nucleofílico, el cual se une al subsitio ácido por un puente de hidrógeno, aumentando su actividad nucleofílica y, de esta manera, favoreciendo que reaccione con el grupo carbonio de la acetilcolina.2) Liberación de la colina Luego de la unión de la acetilcolina se produce la liberación de la colina, quedando la enzima acetilada.3) Regeneración de la colinesterasa La adición de agua permite la formación de ácido acético y la recuperación de la enzima intacta, con posibilidades de reanudar el ciclo de hidrólisis.

Estimulantes Colinérgicos de la Acción Indirecta — Los estimulantes colinérgicos de acción indirecta son los inhibidores de las colinesterasas, que constituyen un grupo heterogéneo de fármacos con la propiedad de antagonizar la hidrólisis de la acetilcolina, provocando incrementos en la intensidad y duración de sus efectos. — Existen 2 tipos de colinesterasas - La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de la inactivación biológica de la acetilcolina, a quien hidroliza, originando colina y ácido acético. La colina posee una potencia vasodilatadora 100.000 veces menor que la acetilcolina. Esta enzima es altamente específica para la acetilcolina. - La acetilcolina también puede ser biotransformada por la enzima denominada butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa que, a diferencia de la acetilcolinesterasa, no se ubica selectivamente a nivel de las sinapsis colinérgicas, sino que se encuentra ampliamente difundida en el organismo (plasma, hígado, glía, etc.). Esta enzima es poco específica ya que hidroliza numerosos ésteres de colina (ejemplo: succinilcolina), la acetilcolina no es sustrato preferencial y, además, hidroliza ésteres no formados por colina, como algunos anestésicos locales (procaína).

Inhibidores irreversibles de la enzima colinesterasa— La colinesterasa puede ser inhibida en forma irreversible por medio de una serie de fármacos denominados organofosforados. La mayoría se emplean como insecticidas y solamente el ecotiofato y el malatión tienen aplicación médica.— Estos fármacos se caracterizan por unirse exclusivamente al grupo esterásico de la acetilcolinesterasa para formar el producto intermedio enzima fosforilada. La incorporación de agua para regenerar la enzima no ocurre en condiciones biológicas, debiéndose esperar la biosíntesis de la proteína enzimática para observarse la recuperación de la capacidad hidrolítica.— Estos fármacos son muy liposolubles (excepto el ecotiofato); se absorben fácilmente por piel, intestino, conjuntiva y pulmón y se distribuyen en forma generalizada alcanzando el SNC. Esto explica el riesgo de la intoxicación para el hombre cuando se los emplea como insecticidas. El ecotiofato se caracteriza por presentar una acción muy prolongada (alrededor de 100 horas) cuando se lo emplea tópicamente en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho. El malatión se emplea como pediculicida.— Los organofosforados son metabolizados por la acción de un grupo de enzimas denominadas fosforilfosfatasas.

Inhibidores reversibles de las colinesterasas ANTICOLINESTERASICOS QUE NO SON SUSTRATOS DE LA ENZIMA— Estos inhibidores actúan por dos mecanismos diferentes:— - El tetraetilamonio se combina reversiblemente sólo con el grupo aniónico de la enzima.— -El edrofonio se une reversiblemente tanto al grupo aniónico como al nitrógeno (por puentes de hidrógeno) del grupo esterásico. ANTICOLINESTERASICOS QUE SUFREN HIDROLISIS ENZIMATICA— La fisostigmina y la neostigmina son los fármacos más importantes de este grupo.— El proceso de interacción de estas drogas y la acetilcolinesterasa es idéntico al descripto para la acetilcolina. Las tres etapas mencionadas (formación del complejo enzima sustrato, liberación de uno de los productos de hidrólisis y regeneración de la enzima por incorporación de agua, con pérdida del otro producto de la hidrólisis) se llevan a cabo. La diferencia entre la hidrólisis del neurotransmisor colinérgico y estos agentes se debe a la velocidad del paso final: - La vida media de la colinesterasa acetilada es de aproximadamente 40 microsegundos. - La vida media de la colinesterasa unida a la parte ácida de la fisostigmina o neostigmina está en un orden superior a los 30 minutos.— Consecuentemente, la enzima no está en condiciones de actuar hasta que no se regenera y, de esta manera, la fisostigmina y la neostigmina inhiben la acción de las colinesterasas.

Diferencias entre fisostigmina y neostigmina— La fisostigmina (eserina) es un alcaloide que se caracteriza por ser un derivado de nitrógeno terciario, que le permite atravesar las barreras biológicas más fácilmente que a la neostigmina, que es un derivado semisintético de amonio cuaternario.— En dosis terapéuticas la efectividad de la neostigmina para incrementar las respuestas colinérgicas es mayor en la unión neuromuscular esquelética que en los tejidos efectores autonómicos. No provoca efectos a nivel del SNC por su dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica. Además, el grupo amonio cuaternario le otorga propiedades estimulantes directas sobre los receptores nicotínicos, evidentes a nivel de la placa mioneural. Farmacocinética - Absorción: La fisostigmina se absorbe rápidamente ya sea de la luz intestinal como de la superficie mucosa conjuntival. La neostigmina se absorbe con gran dificultad por la presencia del grupo amonio cuaternario. De allí que la dosis por vía oral (30 mg) sea superior a las parenterales (0,5 a 2 mg). - Distribución: Es generalizada para los derivados terciarios, mientras que los derivados del amonio cuaternario no ingresan prácticamente al SNC. - Metabolismo y excreción: La fisostigmina y la neostigmina se biotransforman por medio de las colinesterasas y se eliminan por orina.

Acciones y efectos farmacológicos OjoLas respuestas a nivel ocular por aplicación tópica de los anticolinesterásicos reversibles(fisostigmina principalmente) son miosis, espasmo de la acomodación e hiperemiaconjuntival. La miosis tiene una duración mayor que el espasmo de los músculos ciliares. Lareabsorción del humor acuoso se ve favorecida y la presión intraocular disminuye, conmayor intensidad en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Aparato digestivoLa neostigmina aumenta la intensidad de las contracciones en el esófago, estómago eintestino. También promueve mayor secreción de jugo gástrico. El incremento delperistaltismo a nivel intestinal, con progresión de su contenido, hacen a la neostigmina ladroga de elección en el íleo paralítico no obstructivo (siempre y cuando se esté seguro de lano existencia de obstrucción). Placa mioneuralLa neostigmina posee una acción directa estimulante nicotínica a este nivel, que se suma ala inhibición de la colinesterasa. Ambos efectos permiten provocar un incremento de lafuerza de contracción y constituyen la base de la acción anticurare de esta droga. Aparato cardiovascularSe observan bradicardia, que produce menor descarga sistólica, con hipotensión. Las principales indicaciones terapéuticas son el íleo paralítico, SIEMPRE Y CUANDO SE ESTE SEGURO DE LA NO EXISTENCIA DE OBSTRUCCION (neostigmina), glaucoma (fisostigmina, ecotiofato), miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina), intoxicación atropínica (fisostigmina), pediculosis (malatión).

Reactivadores de las Colinesterasas — Existen una serie de agentes que tienen la propiedad de unirse (por medio de un grupo químico oxima) al fósforo de los organofosforados ubicados en el sitio esterásico de la colinesterasa. — El complejo oxima-fosfato es liberado con cierta facilidad y, de esta manera, se regenera la enzima. Entre los agentes reactivadores se encuentran: la pralidoxima (PAM) y la diacetilmonoxima (DAM). — Pueden emplearse en el tratamiento de la intoxicación por organofosforados o como preventivos, en individuos que van a estar en contacto con los anticolinesterásicos irreversibles (fumigaciones en agricultura).

Receptores Muscarínicos Los receptores muscarínicos para la acetilcolina, tanto los ubicados en el SNC como los que se localizan fuera de él, son pasibles de ser bloqueados específicamente por drogas denominadas anticolinérgicas antimuscarínicas. También reciben el nombre de atropínicos por ser el alcaloide atropina el fármaco patrón de este grupo de drogas. Los receptores muscarínicos que se encuentran fuera del SNC se hallan:- A nivel de las células efectoras autonómicas (músculo liso, músculo cardíaco, glándulas exocrinas y algunas endocrinas). Estos receptores muscarínicos son los de mayor relevancia funcional, por lo tanto, su bloqueo medicamentoso promueve modificaciones fisiológicas que se deben conocer en detalle.- A nivel de los ganglios simpáticos se describen receptores muscarínicos que participan en el funcionamiento de la neurona ganglionar. Se ubican receptores de este tipo en la propia célula ganglionar y en la neurona intercalar dopaminérgica. En general, la administración terapéutica de los fármacos bloqueantes de los receptores muscarínicos se efectúa con la intención de modificar el funcionamiento de alguna estructura orgánica definida (por ejemplo, actividad contráctil intestinal o del músculo pupiloconstrictor). Pero la distribución del fármaco lo lleva a bloquear, además, receptores en otras regiones. Una droga antimuscarínica que tenga propiedades lipofílicas actuará no sólo en la periferia sino también en el SNC. Por lo tanto, la aparición de efectos colaterales indesables es frecuente con el empleo de algunos de estos fármacos.

Antagonistas AtropínicosTodos los fármacos atropínicos actúan por un mecanismo de bloqueo competitivo de losreceptores muscarínicos. Los efectos farmacológicos de las drogas bloqueantes de losreceptores se producen cuando se pone en evidencia la capacidad antagónica de losmismos frente a un agonista. En la práctica este fenómeno antagónico puede observarse:- En forma inmediata a la administración del fármaco.- En forma mediata a dicha administración.Efectos inmediatosEn esta situación los efectos desencadenados indican que previamente a la administración delfármaco existía una actividad agonista manifiesta, a la cual se antagoniza (por ejemplo: sefavorece la relajación del músculo liso gastrointestinal con los atropínicos, cuando, en elmomento de llegar estos fármacos al citado músculo, existía contracción por estímulomuscarínico). Las actividades agonistas de los neurotransmisores dependen de su liberación alespacio sináptico. Cuando su liberación, en un determinado órgano, se realiza con una frecuenciaque desencadena respuestas permanentes (liberación tónica), se observan allí, precisamente, losefectos inmediatos de las drogas bloqueantes correspondientes. Efectos mediatosPor otro lado, los efectos mediatos de las drogas bloqueantes significan que en determinadosmomentos y en algún tejido u órgano se produce la descarga, o un incremento de ella, delneurotransmisor, el que encuentra en mayor o menor grado ocupados a los receptorescorrespondientes y la respuesta esperada no se produce o es de menor intensidad

• Clasificación de los bloqueantes muscarínicos no selectivos

Mecanismo de acción — La atropina y la escopolamina producen un bloqueo de tipo competitivo de los receptores muscarínicos. Por lo tanto, con el incremento de la concentración del agonista (acetilcolina o agentes parasimpaticomiméticos) se puede producir el desbloqueo de los receptores. La representación de las respuestas en función del logaritmo de las dosis del agonista (curvas dosis-respuesta) permite visualizar el progresivo desvío paralelo a la derecha provocado por la atropina o derivados a medida que se aumenta la dosis del bloqueante competitivo — En el ser humano, cuando se administra un fármaco bloqueante competitivo de receptores que son activados por un determinado neurotransmisor, se puede observar que el bloqueo se comporta biológicamente como no superable. Esto se debe a que la cantidad liberada de un neurotransmisor tiene un límite más allá del cual no puede incrementarse y, por lo tanto, no alcanza para competir con dosis de bloqueantes superiores a determinados valores. — A nivel colinérgico muscarínico esta eventualidad tiene importancia médica. Si se emplea atropina o un derivado en altas dosis (o tóxicas) se puede provocar un bloqueo completo de las respuestas muscarínicas. Para contrarrestar esta situación se debe tratar de incrementar la concentración de acetilcolina en biofase; para ello lo más eficaz es la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa por medio de anticolinesterásicos. El incremento de acetilcolina así provocado puede o no ser suficiente para producir un desbloqueo total.

Acciones y efectos farmacológicos Ojo Los sitios en que existen receptores muscarínicos son el esfínter circular del iris y el músculo ciliar.- En el músculo circular del iris o músculo pupiloconstrictor existen fibras provenientes del ganglio ciliar, que liberan acetilcolina, la cual provoca pupiloconstricción o miosis. Los atropínicos producen bloqueo de receptores que estén estimulados previamente a su llegada y, por lo tanto, disminuyen la pupiloconstricción, aumentando la apertura pupilar (midriasis). Si se tiene en cuenta que el músculo pupilodilatador recibe inervación simpática con liberación de noradrenalina, el bloqueo muscarínico promueve, además, un desequilibrio a favor de la pupilodilatación o midriasis.- El músculo ciliar recibe fibras originadas en el ganglio ciliar. La función colinérgica es la acomodación del cristalino para la visión cercana. La acomodación se debe a que la contracción de los músculos ciliares disminuye la separación entre ellos y el cristalino, y por lo tanto la zónula de Zinn (fibras conectivas que unen a los músculos ciliares y el cristalino) pierde su tirantez permitiendo que el cristalino adquiera una forma más esférica, favoreciendo el ángulo de refracción para la visión cercana. Si se bloquean los receptores muscarínicos, se inhibe la posibilidad de acomodación, por parálisis de los músculos ciliares (ciclopejía). En resumen, en el ojo los atropínicos producen midriasis y ciclopejía. La aplicación local de atropina o de escopolamina se manifiesta con respuestas (midriasis y ciclopejía) prolongadas (7 a 12 días). Los fármacos midriáticos simpaticomiméticos se diferencian de los atropínicos en que no producen ciclopejía.

Acciones y efectos farmacológicos Aparato digestivo El bloqueo de los receptores muscarínicos produce modificaciones en las siguientes funciones:- Secreción salival: Es muy sensible a la inhibición promovida por los fármacos antimuscarínicos. La sequedad de boca se hace muy marcada dificultándose la deglución y la conversación.- Secreciones gástricas: En términos generales, las drogas atropínicas, en dosis terapéuticas, no disminuyen marcadamente la secreción gástrica. Con dosis superiores a 1 mg, la atropina inhibe (pero no en forma total) la secreción del estómago en sus fases psíquica y gástrica. Estas dosis, provocan sequedad de boca, taquicardia, disturbios visuales, etc. Disminuye más la secreción de volumen que la de ácido. La duración de la inhibición es menor que la observada en la secreción salival.- Otras secreciones digestivas: Las secreciones digestivas pancreáticas, biliar o entérica son muy poco afectadas por los atropínicos.- Motilidad gastrointestinal: tanto en individuos sanos como en pacientes con enfermedad gastrointestinal, los atropinicos en dosis terapéuticas desencadenan una inhibición de la motilidad en estomago, duodeno, yeyuno, íleon y colon. Esta acción se manifiesta tanto sobre la intensidad y frecuencia de las contracciones como sobre el tono y la actividad peristáltica.

Acciones y efectos farmacológicos Aparato cardiovascular- La inervación parasimpática a nivel cardiovascular tiene relevancia funcional en corazón (aurículas y nodo aurículoventricular exclusivamente), donde en el nódulo sinusal promueve, por liberación tónica de acetilcolina, disminución de la frecuencia cardíaca. La atropina desencadena modificaciones de la frecuencia cardíaca: en dosis de 0,5 mg puede observarse, paradójicamente, una bradicardia leve por estímulo en SNC de neuronas vagales; con el incremento de la dosis sobreviene el bloqueo de los receptores muscarínicos del nódulo sinusal, manifestándose una taquicardia moderada (90–130 latidos por minuto), más evidente en pacientes jóvenes.- Sobre los vasos arteriales existe fundamentalmente inervación simpática, por lo tanto la administración de atropina o derivados no modifican la presión arterial diastólica. Existe una marcada densidad y sensibilidad de receptores muscarínicos en el músculo liso y el endotelio. A nivel endotelial se ponen de manifiesto cuando se administra acetilcolina o ésteres de la colina, los que inducen vasodilatación e hipotensión arterial por liberación de óxido nítrico. La atropina y derivados bloquean competitivamente estos efectos.- La atropina desencadena una vasodilatación cutánea en cuello y cara de mecanismo desconocido. Podría depender de una liberación de histamina. Tracto urinario- La atropina inhibe las respuestas provocadas por la liberación tónica de acetilcolina en los uréteres, dilatándolos. A nivel vesical, antagoniza la descarga de acetilcolina sobre el detrusor en el momento del reflejo de micción

Acciones y efectos farmacológicos Tracto respiratorio- La atropina produce una inhibición de las secreciones a nivel nasal, faríngeo, laringotraqueal y bronquial. Estos efectos son la base de la indicación de atropina o escopolamina en la medicación preanestésica.- Sobre la musculatura lisa la atropina genera una disminución de su contracción (broncodilatación) de grado leve o mediano, siempre inferior al obtenido con los agonistas adrenérgicos ß2. Glándulas sudoríparas Las glándulas sudoríparas reciben inervación anatómicamente simpática; sin embargo, la mayoría de las fibras son colinérgicas y liberan acetilcolina, la cual incrementa la secreción acuosa a través de la estimulación de receptores muscarínicos. La atropina bloquea la secreción sudorípara de origen muscarínico. Este efecto se observa con las menores dosis terapéuticas. En presencia de dosis tóxicas la inhibición de la sudoración es alta pudiendo observarse un aumento de la temperatura corporal (este efecto de hipertermia se desarrolla más fácilmente en los niños, en quienes se denomina fiebre atropínica”). Sistema nervioso central La atropina desencadena efectos excitatorios y depresores sobre el SNC. Con dosis medianas y altas predominan los primeros y con muy altas se manifiestan los segundos.- A nivel bulbar los efectos estimulantes sobre los centros vagales desencadenan bradicardia.- En dosis altas la estimulación central es notoria manifestándose por inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirios (delirio atropínico). E1 incremento aún mayor de la dosis lleva a la depresión, sobreviene el coma, parálisis bulbar y muerte.

• intoxicación Atropínica

Derivados semisintéticos de los alcaloides naturalesDentro de los derivados semisintéticos de la atropina tenemos drogas con nitrógenoterciario como la homatropina y otras con amonio cuaternario como la butilescopolaminay el bromuro de metilhomatropina. HomatropinaEs un antagonista 10 veces menos potente que la atropina. Se emplea exclusivamente enoftalmología, en forma tópica, como midriático y ciclopléjico, en solución al 2 y 5%. Laduración de los efectos es de 1 a 3 días (con la atropina, es de 7 a 12 días). Bromuro de butilescopolaminaSe emplea fundamentalmente para inhibir las contracciones espasmódicas del músculogastrointestinal o de la vía urinaria. La dosis media es de 10 mg tres veces por día en elhombre adulto. Bromuro de metilhomatropinaSe emplea fundamentalmente en desórdenes espasmódicos gastrointestinales. Es menospotente que la atropina como antimuscarínico (dosis de 2,5 a 5 mg) pero es cuatro vecesmás potente como bloqueante ganglionar.

Bloqueantes Muscarínicos Sintéticos Derivados sintéticos con nitrógeno terciarioSon fármacos que se absorben bien a nivel gastrointestinal y a nivel conjuntival. Elciclopentolato y la tropicamida se emplean en oftalmología en soluciones al 0,5 y 1 %. Laduración de la midriasis es de 24 horas para el ciclopentolato y de aproximadamente 6horas para la tropicamida. La eucatropina se emplea en soluciones del 2 al 5 %; solamenteproduce midriasis, que se recupera rápidamente. Derivados sintéticos con amonio cuaternario MetantelinaEsta sustancia posee mayor actividad bloqueante ganglionar que la atropina. Altas dosispueden causar impotencia e hipotensión postural. Dosis tóxicas pueden provocar parálisisde la respiración por bloqueo neuromuscular. Se emplea en desórdenes gastrointestinales. PropantelinaTiene propiedades similares a la metantelina pero es 2 a 5 veces más potente comoantimuscarínico y aproximadamente 2 veces más potente como bloqueante ganglionar. Ladosis media por vía oral es de 15 mg cada 6 horas.

Farmacocinética de los Bloqueantes Muscarínicos Absorción— Los alcaloides de la belladonna son absorbidos rápidamente por el tubo digestivo y en forma completa, luego de su administración oral. Los derivados de amonio cuaternario son absorbidos con dificultad, no superando el 25% de la dosis administrada.— Luego de su aplicación tópica en la conjuntiva ocular, la absorción es rápida y completa para los derivados de nitrógeno terciario y es pobre para los derivados de amonio cuaternario. Distribución— Los derivados de nitrógeno terciario se distribuyen ampliamente en lo tejidos y atraviesan la barrera hematoencefálica. Los derivados cuaternarios prácticamente no ingresan al SNC. Metabolismo y excreción— La atropina se metaboliza en un alto porcentaje (50-70%), desconociéndose la identidad de los metabolitos. Tanto la droga no modificada como sus productos de biotransformación se eliminan fundamentalmente por orina. La vida media beta de la atropina es de alrededor de 2 horas.

Bloqueantes Selectivos De Los Receptores M1 Pirenzepina— La pirenzepina es una droga de síntesis, muy hidrofílica, que atraviesa con dificultad las barreras biológicas. Se absorbe en el tubo digestivo un 20 - 30 %, alcanza su pico plasmático aproximadamente a las 2 horas, tiene una vida media plasmática de 11 horas, no se une a las proteínas plasmáticas, no atraviesa la barrera hematoencefálica, se distribuye en el espacio extracelular y se elimina por riñón sin biotransformarse.— La pirenzepina se caracteriza por sus efectos terapéuticos en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal. Esta droga genera una inhibición de la secreción ácida del estómago, principalmente, por disminuir el volumen secretorio. Las dosis efectivas de la pirenzepina administrada por vía oral son 25 a 50 mg, 2 veces por día.— Cabe destacar que en la practica media actual no un droga de primera elección para gastritis aguda y otros estados hipersecretores.

Bromuro de Ipratropio• Es un derivado sintético cuaternario, utilizado en las enfermedades pulmonares crónicas y obstructivas debido a que carece de acciones centrales, no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE).— Las acciones farmacológicas del bromuro de ipratropio incluyen:- Broncodilatador- Taquicardias- Disminuye secreciones— Los usos terapéuticos son los siguientes- Asma crónica persistente- Asma o bronquitis por ejercicio o por irritantes,- Bronquitis crónica- Exacerbación de asma severa (junto con agonistas β2)

Neurotrasmision de las neuronas colinergicas 

se da de la siguiente manera:

la tirosina entra a la colina y se fuciona con la acetil coenzima A en respuesta celular luego se activa la enzima acetil trasferaza de colina por la acetilacion del neurotrasmisor lo que se almacena en las vesiculas sinapticas y se da la estimulacion del potencial de accion por el calcio luego las vesiculas se fuciona con la membrana celular presinaptica para dar la liberacion del neurotrasmisor en la hindidura, despues se une con los receptores de nicotinico y muscarinicos lo que genera un efecto en el cuerpo  cuando el cuerpor tiene un exceso de acetilcolina se requiere la degradaciono y lo produce la enzima acetilcolina trasferaza va a generar un rompimiento  del acetil colina y del acetato lo que despues se genera la recaptacion de colina y vulve el ciclo nuevamente 

Receptores colinergicos (colinoreceptores)

• Las 2 familias se encuentra los muscarinicos y nicotinicos 
• los Muscarinicos: reconocen a la muscarina, alcaloide presente en cierto hongos venenosos
• se han encontrado en ganglios del SNP y en organos autonomos efectores, como el corazon, musculo liso, cerebro y glandulas exocrina.

M1: celulas parientales del estómago 

M2: celular cardiacas y musculo liso

M3: glandulas exocrinas y musculo liso

M4 y M5: SNC 

• Su mecanismo de trasduccion de la señal de acetilcolina:

• Porteina G que activa la fosfolipasa C
• Fosfatidilinositl-(4-5) bifosfato
• Diacliglicerol ( DAG9
• Inositol (1,4, 5) trifosfato 
• Inhibicion dela ciclasa de adenilato

• Nicotinicos:
• 
  
• reconocen la nicotina
• se localizan en el SNC, medula suprrarenal, ganglios autonomos y union Neuromuscular 

Farmacos Agonista Colinergicos

En la neurotransmisión colinérgica el neurotransmisor que se libera es la ACETILCOLINA (ACh). La acetilcolina actúa sobreà receptores MUSCARÍNICOS y receptores NICOTÍNICOS Los fármacos agonistas colinérgicos imitan la acción de la acetilcolina, por lo tanto los mismos efectos que produce la acetilcolina son los mismos efectos producidos por los fármacos agonistas colinérgicos. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ACh CARDIOVASCULARES · VASODILATACIÓN: La acetilcolina va a producir vasodilatación que puede dar como consecuencia una bradicardia, puede dar hipotensión severa, o taquicardia como mecanismo reflejo. En la vasodilatación media el óxido nítrico · CRONOTRÓPICO NEGATI VO · INOTRÓPICO NEGATIVO · DROMOTRÓPICO NEGATIVO Disminuye la fuerza de contracción, la velocidad de conducción y la frecuencia cardiaca. TUBO DIGESTIVO Y VÍAS URINARIAS · Incremento del tono, motilidad gastrointestinal y secreciones · Aumento del peristaltismo uretral · Contracción del musculo detrusor de la vejiga · Incremento de la presión de vaciado EFECTOS SOBRE EL SNC · Existen receptores de ACh, pero tiene escasa penetración a nivel del sistema nerviosos central · Agonistas muscarínicos, desencadenan una estimulación cortical · Función cognitiva, el control motor, la regulación del apetito. Pero sobretodo en la función cognitiva donde se han desarrollado fármacos para tratar las alteraciones cognitivas que pueden sufrir algunos pacientes que sufren de algunas enfermedades degenerativas. Se clasifican los fármacos colinérgicos en dos grandes grupos: 1. De acción DIRECTA, o fármacos agonistas de receptores muscarínicos, porque solamente actúan sobre los receptores muscarínicos 2. De acción INDIRECTA, NO actúan sobre los receptores, sino sobre una enzima, la COLINESTERASA, estos fármacos son inhibidores de la enzima colinesterasa. La función de la colinesterasa, es degradar la ACETILCOLINA en COLINA y Acetil CoA o acetato. Si se inhibe la colinesterasa, no se está degradando la acetilcolina y si no se degrada aumenta la cantidad de Acetilcolina en la sinapsis, lo que va aumentar los efectos de la Acetilcolina Por este mecanismo ejercen su efecto los fármacos de acción indirecta, inhibiendo la enzima; a diferencia de los de acción directa que lo que hacen es actuar sobre el receptor.

FÁRMACOS COLINÉRGICOS DE ACCIÓN DIRECTA Son fármacos que actúan sobre los receptores muscarínicos, son agonistas de receptor muscarínico y van a imitar la acción de la acetilcolina: Tienen escasa actividad sobre el receptor nicotínico, ellos también al igual que la acetilcolina, son sensibles a ser hidrolizados por la colinesterasa. 

• ACETILCOLINA: La acetilcolina es susceptible de ser hidrolizada por la enzima colinesterasa tiene actividad muscarínica tanto a nivel cardiovascular, como gastrointestinal, la vejiga y en ojo. Es hidrolizada rápidamente, por lo tanto, la vida media es mucho más corta. También pueden tener, actividad sobre los receptores nicotínicos y es antagonizada por la ATROPINA
• METACOLINA: es más resistente a la hidrólisis por la enzima colinesterasa, por lo tanto, la vida media es más larga. Tiene actividad muscarínica importante, tiene poca actividad nicotínica y tiene más efectos a nivel cardiovas

• CARBACOL: NO es hidrolizado por la colinesterasa. Tiene importante efecto a nivel gastrointestinal, a nivel de vejiga y menor en el ojo. Pero de todos ellos, el carbacol, es el que tiene mayor actividad nicotínica 

• BETANECOL: NO es hidrolizado por la colinesterasa, su actividad muscarínica importante es a nivel gastrointestinal y a nivel de vejiga Todos los que tengan actividad importante muscarínica son los antagonizados por la ATROPINA.

· ALCALOIDES NATURALES: 

• PILOCARPINA: también tiene actividad muscarínica importante, NO tiene actividad nicotínica  

• MUSCARINA: tiene efectos a nivel gastrointestinal, en ojos, en vejiga y antagonizada por la atropina Los alcaloides naturales, PILOCARPINA y ARECOLINA, son AMINAS TERCIARIAS que pueden atravesar fácilmente las barreras, por lo tanto, se absorben fácilmente por el tubo digestivo e incluso atraviesan la barrera hematoencefálica. Desde el punto de vista cinético, la MUSCARINA y los ESTERES DE COLINA son AMINAS CUATERNARIAS, estructuras grandes que por lo general se absorben muy mal por vía oral, hay algunos que pueden administrarse por vía oral, pero se prefieren otras vías, es poca la absorción por vía oral y atraviesan poco la barrera hematoencefálica. Todos ellos con actividad importante muscarínica por los receptores muscarínicos, las manifestaciones clínicas van a ser por actividad muscarínica, en general tienen poca actividad nicotínica, excepto el CARBACOL, que puede actuar sobre receptores nicotínicos TODOS ESTOS FÁRMACOS TIENEN UNA EXCRECIÓN RENAL.

Acetilcolina

es un neurotrasmisor per carece de accion terapeutica debido a que produce accion numerosas y la acetilcolina trassferasa la inactiva con rapidez

• acciones: disminuye la frecuencia y el gasto cardiaco ( estimulacion vegal en el noso sinoauricular)
• disminuye la presion sanguinea: la inyeccion de acetilcolina produce vasodilatacion y reduccion de la presion sanguinea ( elevacion de calcion mediada por la fosfatidilinostiol, lo que estimula la producccion de NO a partir de arginina de las celulas 
• otras acciones: incrementa la secrecion salival
• estimula la motalidad intestinal
• aumenta las secreciones gastrointestinales
• estimula a la secrecion bronquial

Batenecol

• Relacion estructural con la acetilcolina, un carbamato reemplaza el grupo acetato y la colina por lo que la acetilcolinesteraza no puede Hidrolizarla

• su accion principal se da en la musculatura de la vejiga y tubo digestivo, su diracion es de 1 hora
• mayor matalidad e incremento del tono del intestino
• estimulacion del musculo detrsor de la vejiga
• relaja el trigonoy el esfinter vesicales, produce expulsion de orina 

• usos terapeuticos: tratamiento utologicos, estimula la vejiga atonica

• Efectos adversos: sudoraciopn 
• salivacion 
• bochornos 
• Disminucion del la presion arterial 
• Nauseas abdominal 
• Diarreo 
• Broncospasmo 

cabacol

• tiene actividad muscarinica y nicotinica 
• La acetilcolina trasferaza no lo inhibe 
• acciones: efectos intensos cardiovasculares y digestivos, por la estimulacion ganglionar
• puede activar la liberacion de adrenalina enla medula suprarrenal, por su actividad nicotinica
• miosis a nivel ocular 

• usos terapeuticos: por su gran potencial y accion prolongada tienepoco uso. se emplea a nivel ocular para reducir la presion intraocular 

pilicarpina 

• Es un alcaloide
• Es estable a la hidrolisis por acetilcolinesterasa
• Menos potente que la acetilcolina y sus derivados
• Se emplea mas que todo a nivel de oftalmologia

• Acciones: a nivel topico ocular causa con rapidez miosis y contraccion muscular ciliar
• Es uno de los estimuladores mas potentes de la secrecion exocrina, incluida la del sudor, lagrimas y saliva, pero no se usa con este fin 
• Usos terapeuticos: en el glaucoma.
• farmaco de eleccion para la reduccion urgente de la presion intraocular

efectos adversos

• puede alcanzar la circulacion e ingresa al cerebro
• provoca alteraciones del SNC

Acetilcolinesterasa de accion Reversible

los inhibidores de la acetilcolinesterasa generan una accion colinergica en forma indirecta, al prolongar la vida media de la acetilcolina endogena en el sitio de accion 

Fisostigmina

• Es un alcaloide
• Amina terciaria
• Es un sustrato para la enzima, forma un sustrato relativamente estable de enzima sustrato
• El efecto de la potenciacion colinergica es en todo el cuerpo

Acciones

• produce diversas acciones, toda vez que estimulalos receptores, muscarinicos y nicotinicos del SNA, union neuromuscular 
• puede entrar al SNC y Producir estimulacion 

usos terapeuticos: 

• incrementos de la motilidad gastrica y vesical
• De forma topica en el ojo produce miosis y paralisis de acomodacion, lo que reduce la presion intraocular ( glaucoma)
• para el tratameinto de sobredosis de farmacos anticolinergicos atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos

Efectos adversos 

• En el SNC puede producir convulsiones si se administra dosis elevadas
• Bradicardia
• Paralisis del musculo esqueletico 

Neostigmina

• compuesto sintetico
• suprime de forma reversibke a la acetilcoliesterasa
• Es mas polar y no penetra alSNC
• Mayor efecto sobre el musculo esqueletico, por lo que puede estimular la contractilidad antes de causar paralisis

• tratamiento sintimatico de miastenia grave

Efectos adversos: 

• estimulacion colinergica 
• produce salivacion
• bochornos
• Disminucion de la presion arterial
• nauseas
• dolor abdominal
• diarrea 
• broncoespasmo

piridostigmina

• usado para el tratamiento cronico de la miastenia grave
• Es de mayor duracion que la neostigmina

Edrifonio 

• Accion similar a la nostigmina pero se absorbe con mayor rapidez y con menor duracion
• Amina cuaternaria
• Se emplea para el diagnostico de miastenia grave
• puede provocar crisis colinergica
• La atropina es el antidoto

Anticolinesterada (accion irreversible)

varios organosfosforados se unen de forma covalente a la acetilcolinesterasa, lo que da un incremento prolingado de acetilcolina en todos los sitios, muchos son en extremo toxico, se emplea con el fines militares, otros como insecticidas  (paration) 

Isoflurofato

Mecanismo de Accion  

• organofosforado se une de forma covalente a la serina OH que se encuentra en el sitio activo de la acetilcolinesterasas, la molecula se inactiva de forma permanente ( pralidoxima reactivador anidoto) 

Acciones

• Estimulacion colinergica generalizasa
• Paralisis de la funcion motriz ( dificultad para respirar) y convulsiones
• Causa miosis intensa y se usa para estos fines

Usos terapeuticos

• Unguento topico oftalmico, una sola dosis puede durar hasta una semana